Zum Stellenwert alternativer Transplantationsverfahren
Die wachsende Bedeutung der Knochenmarktransplantation ist nicht
nur durch stetig zunehmende Transplantationszahlen belegt. Die
Erfolgsrate der Therapie von Leukämien und schweren aplastischen
Anämien hat sich in den letzten 30 Jahren deutlich erhöht.
Den gößten Anteil an dieser Entwicklung hat gewiß
die allogene Knochenmarktransplantation.
Aber trotz einer immer größeren Zahl von freiwilligen
Knochenmark- und Stammzellspendern, die in den Spenderdateien
registriert sind, kann für einen Teil der Patienten kein
HLA-identischer Spender gefunden werden. Für diese Patienten
werden neue Transplantatquellen erschlossen, sogenannte "alternative"
Transplantationsverfahren gesucht.
Warum ist die Übereinstimmung im HLA-System aber von entscheidender
Bedeutung? Eiweiße auf den Zellen aller Organismen tragen
Merkmalen, die für jedes Individuum spezifisch sind. Auf
menschlichen weißen Blutzellen, den Leukozyten, wurden Mitte
der 60iger Jahre Eiweiß- oder Antigenstrukturen gefunden,
die für die immunologische Individualität eines Organismus
kennzeichnend sind. Sie sind typisch für einen Menschen.
Deshalb heißen diese Merkmale leukozytäre Antigene
(human leukocyte antigen) - HLA und bilden ein System, in dem
Klasse l und Klasse ll Merkmale unterschieden wurden und die Buchstaben
A, B, C und D erhielten. In der Klasse ll unterscheidet man DRB1-4,
DQ und DP. Andere Merkmale sind beschrieben (z.B. der Klasse lll,
oder sogenannte "kleine"- minor- Merkmale HLA1-5), spielen
aber bisher in der medizinischen Praxis keine Rolle.
Jeder Mensch hat 2 Eiweiße von jedem Merkmal auf den Zelloberflächen.
Errechnet man alle Möglichkeiten der Kombination dieser Membranproteine,
kommt man auf eine Zahl zwischen 100.000 und 1.000.000. Das heißt,
daß die Wahrscheinlichkeit, einen HLA-identischen Spender
zu finden, dementsprechend gering ist. Überhaupt ist die
Voraussetzung für eine erfolgreiche Spendersuche die Existenz
großer Spenderdateien, in die sich möglichst viele
freiwillige Knochenmarkspender eingetragen haben. Bestimmte Kombinationen
der HLA-Merkmale sind sehr selten. Einen Spender für einen
Patienten mit solch einem HLA-Typ zu finden, ist praktisch ausgeschlossen.
Es werden heute Transplantationen durchgeführt, wenn alle
typisierten HLA-Merkmale identisch sind oder wenn maximal ein
Eiweiß sich unterscheidet. Dieser Unterschied heißt
HLA-Mismatch.
Für den Verlauf der Transplantation ist die Übereinstimmung
der HLA-Merkmale von großer Bedeutung. Bei Nichtübereinstimmung
wird das Transplantat trotz der medikamentösen Unterdrückung
der Wirt-gegen-Transplantat (host versus graft = HvG) oder Transplantat-gegen-Wirt
Reaktionen (graft versus host disease = GvHD) nicht anwachsen
können und abgestoßen werden (Transplantatversagen
oder graft failure). Im Falle eines Anwachsens (engraftment) können
die Immunzellen des neuen Knochenmarkes gegen den Empfänger
aktiv werden und Entzündungen in den Deckgeweben (Haut und
Schleimhäute und ihnen verwandte Organe wie zum Beispiel
die Leber) hervorrufen. Ein schwerer Verlauf der Transplantat-gegen-Wirt
Reaktion (GvHD) kann zu tödlichen Komplikationen führen,
wie beispielweise einem Leberversagen. Ausgelöst werden Entzündungen
im Rahmen der GvHD durch T-Lymphozyten oder ihnen funktionell
nahestehende Immunzellen, die die leukozytären Antigene als
fremde (= andere) erkennen und damit die sie tragenden Zellen
als "Feinde", die es zu vernichten gilt.
Nun hat das Immunsystem jedes Organismus einen langen Lernprozeß
hinter sich, der besonders im 1.Lebensjahr sehr intensiv ist,
zum 7. Lebensjahr in den Grundzügen abgeschlossen wird und
nach Erreichen des Erwachsenenalters nicht mehr stattfindet. Dieser
Prozeß ist die Entwicklung der (Immun-) Toleranz. Nach jeder
Transplantation blutbildender Stammzellen durchlaufen die transplantierten
Zellen erneut eine Toleranzentwicklung: die zunächst notwendige
hohe Dosis der Medikamente, die die Abstoßung und GvHD hemmen,
kann langsam reduziert werden, ohne daß es zu einer Reaktion
der Immunzellen gegen die Wirtszellen kommt. Meist spätesten
nach einem Jahr können Prednisolon und Cyclosporin A als
wichtigste Immunsuppressiva abgesetzt werden. Das Transplantat
akzeptiert den Patienten.
Theoretisch ist es denkbar, sehr junge Immunzellen zu transplantieren
und den Toleranzentwicklungsprozeß ganz in den Patientenorganismus
zu verlagern. Da die Blutbildung im Embryo in der 12. Woche einsetzt,
könnten ab diesem Zeitpunkt Stammzellen gewonnen und übertragen
werden. Praktisch ist gegenwärtig der früheste Zeitpunkt
der Entnahme eines Transplantates die Geburt. Eine bedeutende
Entdeckung gewährleistete, daß die Gewinnung auch ohne
Schaden für Mutter und Kind möglich wurde: im Blut der
Nabelschnurvene ist der Gehalt der Stammzellen sehr hoch, ja fast
höher als im Knochenmark. Ihre Gewinnung findet natürlich
erst nach der Durchtrennung der Nabelschnur statt und bleibt damit
ohne Einfluß auf Kind und Mutter. Während der Punktion
der Nabelschnurvenen gelingt es erfahrenen Hebammen 150 ml und
manchmal auch mehr Blut zu gewinnen. Der Haken der Sache liegt
in der geringen Stammzellzahl absolut. Da für eine Transplantation
2 Millionen Stammzellen pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten
benötigt werden, sind bis heute fast nur Kinder bis 40 kg
transplantiert worden. Und wirklich bestätigt sich die Annahme:
die GvHD ist vermindert, Abstoßungen selten. Die Toleranzentwicklung
wird in den Patienten "verlegt".
Eine Lösung des Problems der zu geringen Zellzahl ist in
der ex vivo Expansion der Stammzellen zu suchen. Die Stammzellen
werden hierzu in Zellkulturflaschen gegeben und zur Vermehrung
angeregt. Im Experiment gelingt zumeist die Züchtung der
Zellen und die "Ernte" von mehr Stammzellen, als ursprünglich
"eingesät" wurden. Für die Anwendung am Patienten
steht diese Methode noch nicht zur Verfügung.
Zunächst ist damit diese Transplantation nur Kindern und
jungen Erwachsenen vorbehalten. Grundlage der Durchführung
der Nabelschnurblut-Transplantationen waren die Nabelschnurblutbanken.
In Europa sind die Dateien im EUROCORD vernetzt. Immer mehr werdende
Mütter erklären sich bereit, das Nabelschnurblut zu
spenden und einfrieren zu lassen. Nur in seltenen Fällen
möchten sie es als "Versicherung" für die
eigenen Familienmitglieder, besonders die Kinder. Häufiger
geben sie das Transplantat frei.
Eine andere Möglichkeit der Gewinnung von ausreichend blutbildenden
Stammzellen zur Transplantation bei Nichtvorhandensein eines HLA-identischen
Familien- oder Fremdspenders ist die Transplantation von HLA-haploidentischen
Stammzellen. Haploidentische oder "halb"-identische
Spender haben alle Menschen: es sind die Eltern. Jeweils ein HLA-Merkmal
vererbt der Vater und eines die Mutter. Damit erklärt sich
die "halbe" Übereinstimmung. Es liegen also bei
Typisierung der Klasse l Merkmale (A und B) und der Klasse ll
Merkmale (DR) 3 Mismatche vor. Wissenschaftler und Ärzte
aus Israel und Italien haben im Herbst 1998 einen Artikel publiziert,
in dem erste Erfahrungen mit solchen "haploidentischen"
Transplantationen geschildert werden. Die Ergebnisse waren bei
etwa 40 Transplantatierten zwar besser als erwartet, aber dennoch
besteht kein Grund zur Euphorie. Die wichtigste Schlußfolgerung
heute ist: für bestimmte Patienten, meist Kinder, stellt
die Möglichkeit der Transplantation von Stammzellen von einem
Elternteil eine neue therapeutische Option dar. Die klinische
Anwendung setzt ein erfahrenes Transplantationsteam voraus, das
zudem über verschiedene Methoden der Zellaufreinigung verfügt.
Das Transplantat besteht letzendlich nur noch aus den Stammzellen.
Alle anderen Zellen das Blutes oder Knochenmarkes, die bei der
Entnahme mit gewonnen werden (reifere weiße Blutzellen,
Lymphozyten, rote Zellen, Blutplättchen) müssen "herausselektioniert"
werden. Nach der besonderen Bearbeitung des Transplantates ist
es zusätzlich erforderlich, die immunsuppressive Therapie
und damit die Prophylaxe der Abstoßungsreaktionen (GvHD
und HvG) intensiver zu gestalten. Gefährliche Komplikationen
treten gehäuft auf, die Regeneration des Immunsystems verzögert
sich, um nur einige Probleme zu nennen, die nach haploidentischer
Transplantation auftreten.
Zusammenfassend folgt, daß es wenigstens zwei alternative
Transplantationsverfahren gibt: die Nabelschnurbluttransplantation
und die haploidentische Transplantation. Das ist sicher eine Bereicherung
der Möglichkeiten, Patienten zu helfen; insbesondere dann,
wenn kein passender Spender in der Familie oder in den Spenderdateien
gefunden wird. Die alternativen Transplantationsverfahren stellen
einen weiteren Schritt in der erfolgreichen Therapie von bösartigen
Erkrankungen des blutbildenden Systems dar. Beide Methoden haben
aber ihre Grenzen. Bei der Nabelschnurbluttransplantation ist
das in erster Linie die zu geringe Zahl der zur Verfügung
stehenden Stammzellen, bei der haploidentischen Transplantation
ist das ein erhöhtes Risiko, an einer GvHD zu erkranken.
Die Forscher und Ärzte der Welt sind gefordert, neue Lösungen
zu finden; damit die Diagnose "Leukämie" in der
Zukunft in die Kategorie "heilbar" eingeordnet werden
kann.
Autor: Dr. Wolfgang Blau, Oberarzt an der Klinik
für Knochenmarktransplantation und Hämatologie/Onkologie
GmbH, Idar-Oberstein
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