Von der Knochenmark- zur
Stammzelltransplantation
Das Blut des Menschen ist ein Stoff, im medizinischen Sinn ein
Gewebe, das vielfältige Aufgaben erfüllt. Zu diesen Funktionen
gehört der Transport von Nährstoffen, Vitaminen und Sauerstoff
zu allen Zellen des Organismus, der Abtransport der Stoffwechselprodukte,
die Verteilung von biologisch aktiven Substanzen wie zum Beispiel
Hormonen. Den Transport von Sauerstoff und Kohlendioxid übernehmen
die roten Blutzellen - sie geben mit dem eisenhaltigen Farbstoff
Hämoglobin dem Blut die rote Farbe. Andere Stoffe werden gelöst,
wieder andere gebunden an Transporteiweißen zu den Zellen befördert.
Eine wichtige Funktion ist die Gewährleistung der "Reinheit" des
Organismus, der immunologischen Individualität. Bestimmte Blutzellen
sind in der Lage, Fremdes von Eigenem zu unterscheiden, Krankes
von Gesundem, Entartetes von Normalem. Im Interesse des Funktionierens
des Gesamtorganismus eliminieren weiße Blutzellen zusammen mit
aktiven Abwehrstoffen, den Antikörpern, Viren, Bakterien oder
andere Infektionserreger ebenso wie Tumore oder abgestorbenes
Gewebe. Die dritte Funktion des Blutes ist die Aufrechterhaltung
eines Gleichgewichtes von Blutstrom und Blutgerinnselbildung bei
Verletzung der körperlichen Ganzheit der Blutgefäße. Die Hämostase-Funktion
wird über ein kompliziertes Zusammenspiel von Eiweißen, Blutplättchen
und Zellen der Gefäßwände (Endothelien) gewährleistet.
Die Blutzellen können in Bau und Funktion fehlerhaft, können
vermindert sein oder sich krankhaft verändert vermehren. Dann
liegt eine Blutkrankheit vor. In den meisten Fällen handelt es
sich dabei um eine Erkrankung der Blutbildung.
Der Ort der Blutbildung oder Hämatopoese ist das Knochenmark.
In den Knochenmarknischen befinden sich neben verschiedenen anderen
Zellen die Ursprungszellen aller Blutzellen, die blutbildenden
oder hämatopoetischen Stammzellen. Ganz unreife Stammzellen haben
die Potenz, alle Blutzellen zu generieren, die roten (Erythrozyten),
weißen (Leukozyten) und auch die Blutplättchen (Thrombozyten).
Das ist ein überaus aktiver Prozess. Beispielsweise sind die Leukozyten
(ausgenommen einige Lymphozytenpopulationen) die kurzlebigsten
Zellen im Organismus und werden innerhalb weniger Tage im Blut
vollständig erneuert. Nicht viel anders verhält es sich mit den
Blutplättchen, die im Grunde Zellplasmaabspaltungen großer Vorläuferzellen
aus dem Knochenmark sind. Etwas länger leben die hochspezialisierten
kernlosen Erythrozyten. Nach 120 Tagen ist die Hälfte der roten
Blutzellen durch neue ersetzt. Die hämatopoetischen Stammzellen
haben damit eine sehr hohe Kapazität zu Teilung, Vermehrung und
Differenzierung. Es konnte nachgewiesen werden, dass im Knochenmark
etwa 13 Zellteilungen stattfinden, um aus der unreifsten Stammzelle
die gut funktionierende Blutzelle entstehen zu lassen.
Dieses Schema der Blutbildung aus einer hämatopoetischen Stammzelle
wurde bereits 1909 durch den russischen Arzt Maximow als Hypothese
während einer Vorlesung an der Berliner Charite’ entwickelt und
in der folia haematologica publiziert. Der Nachweis, dass eine
blutbildende Stammzelle tatsächlich in der Lage ist, alle Blutzellen
zu generieren gelang erst 60 Jahre später mit Hilfe von in vitro
Experimenten in funktionellen Testsystemen.
So konnten im Knochenmark Stammzellen nachgewiesen werden. Hier
sind es 1-3% der kernhaltigen Zellen. Es wird angenommen, dass
wenige, vielleicht einige 100-1000 der sehr unreifen Stammzellen
ausreichen, die gesamte Blutbildung eines Menschen ein Leben lang
zu gewährleisten. Grund dafür ist die schon beschriebene hohe
Potenz dieser Zellen zur Teilung, Vermehrung und Differenzierung.
Als Stammzellen werden jedoch auch solche Zellen bezeichnet, die
ein höheres Niveau der Ausreifung bereits erreicht haben und in
der Lage sind, bestimmte Zelllinien komplett zu generieren. So
gibt es die sogenannten myeloischen Vorläuferzellen, aus denen
viele weiße Blutkörperchen, die roten Blutzellen und die Blutplättchen
generiert werden können. Diese Vorläuferzellen haben einen unterschiedlichen
Reifungsgrad, sind aber alle Stammzellen.
Bei schweren Erkrankungen des Blutes und des blutbildenden Systems
ist eine Behandlung seit Ende der 60iger Jahre entwickelt worden,
deren Prinzip es ist, nach einer Auslöschung des kranken Knochenmarkes
gesundes Knochenmark von einem Spender zu übertragen. Die Knochenmarktransplantation
kann Menschen heilen, die an bösartigen Tumoren der blutbildenden
Zellen wie Leukämien und Lymphomen leiden oder eine verschieden
bedingte Schwäche der Blutbildung wie die sogenannte schwere aplastische
Anämie haben. Wenn das Knochenmark von einem anderen Menschen
genommen wird, handelt es sich um eine allogene Transplantation.
Da die gute Regenerationsfähigkeit des Knochenmarkes mit den
darin enthaltenen Stammzellen bekannt ist, werden heute 20ml Knochenmark
oder 2 Millionen Stammzellen pro Kilogramm des Patienten vom Spender
entnommen. Das sind meistens etwa ein Liter Knochenmark (Knochenmarkblut),
das durch wiederholte Punktion der hinteren oberen Beckenschaufeln
unter Vollnarkose im Operationssaal gewonnen wird und dem Empfänger
auf der Transplantationsstation sofort in die Vene übertragen
wird. Die Zellen finden im Organismus des Empfängers den für sie
optimalen Wachstumsort, die Knochenmarknischen. Diese wurden von
kranken und noch verbliebenen gesunden hämatopoetischen Zellen
des Patienten durch vorherige Chemotherapie und Strahlentherapie
befreit.
Die familiäre
allogene Knochenmarktransplantation. Seit der Anwendung
der Nierentransplantation in der Behandlung von terminal niereninsuffizienten
(dialysepflichtigen) Patienten war bekannt, dass eine Übertragung
von Gewebe eines Menschen auf einen anderen nur gelingt, wenn
bestimmte Merkmale dieser Gewebe übereinstimmen. Diese Gewebemerkmale
wurden vor 30 Jahren auf weißen Blutkörperchen entdeckt und heißen
deshalb leukozytäre Antigene (human leukocyte antigen HLA). Da
bei Verwandten eine Ähnlichkeit, wenn nicht gar Gleichheit dieser
Merkmale häufig ist, und das die Voraussetzung für erfolgreiche
Organtransplantationen ist, entwickelte sich zunächst die Knochenmarktransplantation
von einem Familienmitglied, in erster Linie von Geschwistern,
zum Patienten. Das ist die familiäre allogene Knochenmarktransplantation.
Sind Geschwister vorhanden, ist die Wahrscheinlichkeit wenigstens
25%, einen HLA-kompatiblen (übereinstimmenden) Spender zu finden.
Die fremdallogene
allogene Knochenmarktransplantation. Nach der erfolgreichen
Behandlung von Patienten durch die familiär allogene Knochenmarktransplantation
wurden im Verlauf der späten 70iger und frühen 80iger Jahre große
Anstrengungen unternommen, dieses Therapieverfahren breiter anzuwenden.
Insbesondere musste der potentielle Spenderkreis erweitert werden.
Gleichzeitig entwickelte sich erfolgreich die exakte Bestimmung
der Merkmale im HLA-System. So wurde auch bei nicht verwandten
Menschen ein Grad an Übereinstimmungen der HLA-Merkmale gefunden,
der eine Übertragung von Knochenmark möglich werden ließ. Die
Wahrscheinlichkeit, einen HLA-identischen Knochenmarkspender in
der Normalpopulation zu finden, liegt bei 1 : 1 000 000. Hieraus
ergibt sich die Notwendigkeit der Untersuchung möglichst vieler
gesunder Menschen, die freiwillig ihre Bereitschaft erklären,
für einen anderen kranken Menschen maximal ein Viertel ihres Knochenmarkes
anonym und kostenlos zu spenden. Es wurden die Knochenmarkspenderdateien
geschaffen, die erste in Deutschland 1985 war die Stefan-Morsch-Stiftung,
in denen die notwendigen Daten der Spender registriert sind und
die die Spender an die transplantierenden Kliniken vermitteln.
Inzwischen sind weltweit mehr als 5,5 Millionen freiwillige Knochenmarkspender
registriert. Im vergangenen Jahr fanden in Deutschland etwa 300
Transplantationen mit dem Knochenmark von nicht verwandten Spendern
statt. Die sogenannte fremdallogene Knochenmarktransplantation
gehört heute in größeren Transplantationszentren zum Routinetherapieprogramm.
Auf der Suche nach vereinfachten Strategien zur Transplantation
wurde hinsichtlich des Spenders insbesondere auf eine Reduzierung
des Risikos der Gefährdung der Gesundheit hingewirkt. Dabei besteht
das Risiko der Knochenmarkentnahme in der Narkose. Die Suche nach
einer anderen Möglichkeit, die hämatopoetischen Stammzellen zu
gewinnen, praktisch andere Quellen für Stammzellen als das Knochenmark
zu finden, war klinisch 1990 von Erfolg gekrönt. Dass hämatopoetische
Stammzellen auch im Blut vorkommen, konnte schon Jahre vorher
gezeigt werden. Der Nachweis erfolgte auf Grundlage der gleichen
funktionellen Testsysteme, in denen auch die Knochenmarkstammzellen
nachgewiesen wurden. Jedoch konnten immer nur sehr wenige Blutstammzellen
gefunden werden. Bei gesunden Menschen findet man eine Stammzelle
unter 10.000 kernhaltigen Zellen des Blutes. Das ist zu wenig,
um genug Zellen aus dem Blut zu gewinnen und eine erfolgreiche
Transplantation durchzuführen. Ebenso ist es bisher nicht gelungen,
aus den vielen Blutzellen die Stammzellen zu separieren und außerhalb
des Organismus (in vitro) so zu vermehren, dass schließlich ausreichend
Zellen für eine Transplantation zur Verfügung stehen. Aber es
gibt Situationen, in denen bis zu 1% der kernhaltigen Zellen des
Blutes Stammzellen sind. Erstmals wurde das bei Patienten nach
einer intensiven Chemotherapie beobachtet. Heidelberger Ärzte
untersuchten den Anteil und die Qualität der Stammzellen und fanden
heraus, dass die unter solchen Bedingungen aus dem Knochenmark
herausgeschwemmten Stammzellen die gleichen Fähigkeiten zur Teilung,
Vermehrung und Differenzierung haben wie die ursprünglichen Knochenmarkzellen.
Und als schließlich noch eine Maschine entwickelt war, eine besondere
Zentrifuge (Zellseparator), bei der während der Rotation bis zu
100 ml Blut pro Minute kontinuierlich zu- und abströmen, wobei
die Blutzellfraktionen nach ihrer Größe aufgetrennt werden, konnten
erstmals genug Stammzellen aus dem Blut gewonnen werden und nach
einer hochdosierten myeloablativen (das Knochenmark auslöschenden)
Chemotherapie dem Patienten als autologes Transplantat zurückgegeben
werden. Die Behandlung war erfolgreich, die Hämatopoese regenerierte
dauerhaft und vollständig. Heute werden autologe Transplantationen
ausschließlich mit Blutstammzellen durchgeführt.
Wie aber genug Stammzellen im Blut anreichern, wenn keine Chemotherapie
zuvor gegeben wurde, wenn es sich nicht um eine Repopularisierung
des Blutes mit Zellen handelt? Es gibt noch andere Situationen,
in denen das Knochenmark mit einer besonderen Aktivierung antwortet
und die Zahl der weißen Blutkörperchen als normale Reaktion auf
einen äußeren Reiz sprunghaft ansteigt. Bei fast jeder bakteriellen
Infektion kommt es zu solch einem Anstieg der weißen Blutzellen,
manchmal bis auf das 10fache. Ausgelöst wird diese Vermehrung
durch einen Wachstumsfaktor, der von den weißen Blutzellen gebildet
wird, die den ersten Kontakt mit den eindringenden Bakterien hatten
und nun ihresgleichen um Hilfe rufen. Die so ausgelöste rasche
Vermehrung der weißen Blutzellen zieht ebenfalls eine Ausschwemmung
von Stammzellen aus dem Knochenmark ins Blut nach sich. Da es
gelungen ist, den Wachstumsfaktor zu isolieren und gentechnologisch
herzustellen, kann nun die Vermehrung der weißen Blutzellen und
die Ausschwemmung der Stammzellen ins Blut beliebig bei einem
gesunden Menschen und bei Patienten mit entsprechenden Mangelsituationen
vorgenommen werden. Die Stammzellen werden mittels der beschriebenen
Zentrifuge gewonnen. Dieser Prozeß heißt Stammzellapherese, allgemeiner
Zytapherese. So kann ein Transplantat gewonnen werden, dessen
Stammzellen die gleichen Eigenschaften der Repopularisierung des
Knochenmarkes und damit des Blutes haben wie die Stammzellen des
Knochenmarkes selbst. Da sich diese Stammzellen in einem stimulierten
Zustand befinden und teilweise Ausreifungsprozesse bereits initiiert
sind, ist die Zeit von der Transplantation bis zum Erreichen normaler
Zellzahlen im Blut bestätigter Maßen kürzer. Das wiederum vermindert
Transplantationskomplikationen und erleichtert den Patienten die
gesamte Behandlung.
Was heißt
Stammzellmobilisierung für den Spender konkret? Der
Spender erhält 5 Tage vor der Stammzellsammlung (Apherese) 2 mal
täglich den Wachstumsfaktor unter die Haut gespritzt (oder spritzt
ihn sich selbst aus der Fertigspritze zu Hause). Dadurch steigen
die Leukozyten im Blut um ein Vielfaches und der Anteil der Stammzellen
wächst bis wenigsten 1%, also um das 100fache. Die Nebenwirkungen
sind gering und meist auf leichte Knochenschmerzen, die eine Vermehrung
der Knochenmarkzellen mit Volumenzunahme anzeigen, beschränkt.
Die Zytapherese erfolgt in einer Klinik oder in einem Institut
für Transfusionsmedizin (des DRK) etwa über 4 Stunden kontinuierlich.
Es sind 2 venöse Zugänge über Venülen (oder andere Punktionsnadeln)
erforderlich, ein Zugang für die Entnahme des Blutes und ein Zugang
für den Rückfluss. Da bis zu 100 ml Blut/min über die Venülen
fließen, muss ein guter Zugang über möglichst großvolumige Venen
der Armbeuge oder des Unterarmes gewährleistet sein. Nur in einzelnen
Fällen ist eine Stammzellapherese über periphere Venen wegen eines
zu geringen Blutflusses nicht möglich, dann muss entschieden werden,
ob ein Venenkatheter gelegt wird oder man sich für eine Knochenmarkentnahme
entscheidet.
Während der 4 Stunden liegt der Spender in einem Bett, oder er
sitzt auf einem speziellen Sessel. Die betreuenden Ärzte achten
darauf, dass der Spender ausreichend mit Calcium versorgt wird
(z.B. über Getränke), da das Blutcalcium bei der Apherese an Natriumcitrat
bindet, das zur Vermeidung einer Blutgerinnselbildung dem extrakorporalen
Kreislauf des Blutes in der Zentrifuge beigegeben wird. Die Zahl
der Stammzellen wird am gleichen Tag bestimmt und nur in Ausnahmen
ist am nächsten Tag eine erneute Apherese notwendig.
Die spekulative Frage, ob ein Wachstumsfaktor, der eine Vermehrung
der weißen Blutkörperchen bewirkt, nicht auch eine Entartung von
Zellen im Knochenmark also eine Leukämie, provozieren kann, muss
zum heutigen Zeitpunkt mit nein beantwortet werden. Dies ist hypothetisch
nur dann vorstellbar, wenn Leukämiezellen zum Zeitpunkt der Faktorgabe
im entstehen oder bereits vorhanden waren und nun stimuliert werden.
Andererseits antworten Leukämiezellen nur in sehr seltenen Fällen
auf einen normalen (physiologischen) Wachstumsfaktor mit einem
Wachstumsschub. Bisher wurde nie beobachtet, dass unter der Gabe
von Wachstumsfaktoren eine Leukämie entstand. Inzwischen haben
viele gesunde Menschen Stammzellen nach Mobilisierung mit diesem
Wachstumsfaktor gespendet, ohne Schaden genommen zu haben und
vielen Tausenden hat der Faktor geholfen, Zustände zu überwinden,
bei denen es zum Mangel an weißen Blutzellen gekommen war.
Die Stammzellgewinnung aus peripherem Blut ist die einfachere
und spenderfreundlichere Methode. Die Notwendigkeit einer Narkose
und eines stationären Aufenthaltes entfällt zumeist. Gegenwärtig
werden praktisch alle allogenen Transplantationen mit hämatopoetischen
Stammzellen von Familienangehörigen mit Stammzellen aus dem Blut,
die mittels Zytapherese gewonnen wurden, durchgeführt. Ist der
Spender in einer Datei registriert und spendet für einen anonymen
Patienten, so entscheiden sich heute immer mehr Transplantationszentren,
Knochenmarkspender-Dateien und natürlich auch Spender für die
einfachere Gewinnung von Stammzellen aus dem peripheren Blut.
Autor: Dr. Wolfgang Blau, Oberarzt an der Klinik
für Knochenmarktransplantation und Hämatologie/Onkologie
GmbH, Idar-Oberstein
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